重案组刑警吴英豪（赵又廷 饰）在挽救客机后成为警界明星，出演各种警队宣传片风景无两。是日，海港城堕入忽然危机，高铁、跨海大桥等交通要道突发连环爆破，吴英豪在追索嫌凶过程中与东区分局刑事侦办组刑警陈真（林更新 饰）结为伙伴，又再度重逢被逼做人肉炸弹的通缉犯徐达夫（黄渤 饰）。本来，一号为“夜行者”的奥秘安排绑架了徐达夫等通缉犯的家族，强逼他们作为人肉炸弹将海港城通向外界的各通路摧毁，使海港城变为孤城，以开释生化病毒，履行消灭城市的“枯草方案”。吴英豪和陈真为挽救徐达夫妻子杜小晴（关颖 饰）并阻挠枯草方案，与鉴识官蓝西英（张钧甯 饰）、黑鹰队成员黄世楷（修杰楷 饰）等人向夜行者建议应战。